Sinergia entre peptídeos antimicrobianos do linguado de inverno

Nov 25, 2023

npj Antimicrobianos e Resistência volume 1, Número do artigo: 8 (2023) Citar este artigo

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Alguns peptídeos antimicrobianos (AMPs) possuem potente atividade bactericida e estão sendo considerados como alternativas potenciais aos antibióticos clássicos. Em resposta a uma infecção, esses AMPs são frequentemente produzidos em animais juntamente com outros peptídeos com baixa ou nenhuma atividade antimicrobiana perceptível, cujo papel não é claro. Aqui mostramos que seis AMPs do linguado de inverno (WF) atuam em sinergia contra uma série de patógenos bacterianos e fornecem insights mecanísticos sobre como isso aumenta a cooperatividade da atividade bactericida dependente da dose e da potência que permite a terapia. Apenas dois AMPs de WF têm atividade antimicrobiana potente quando usados ​​sozinhos, mas encontramos uma série de combinações bidirecionais, envolvendo peptídeos que, de outra forma, teriam baixa ou nenhuma atividade, produzindo atividade antimicrobiana potente. AMPs de WF fracamente ativos modulam as interações de membrana dos AMPs de WF mais potentes e permitem a terapia em um modelo de infecção por queimadura por Acinetobacter baumannii. A sinergia observada e o comportamento emergente podem explicar os benefícios evolutivos da produção de uma família de peptídeos relacionados e são propriedades atraentes a serem consideradas no desenvolvimento de AMPs para aplicações clínicas.

Em marcante contraste com o surgimento e disseminação da resistência aos antibióticos pós-década de 1930, os peptídeos antimicrobianos (AMPs) permaneceram um componente eficaz do sistema imunológico inato ao longo da história evolutiva. As principais diferenças entre a maioria dos antibióticos de uso clínico e os AMPs são que estes últimos são rapidamente bactericidas e a sua atividade bactericida dependente da dose é altamente cooperativa1,2. Esta propriedade farmacodinâmica (PD) desejável deve garantir a existência de uma “janela de seleção de mutantes” menor, minimizando a pressão seletiva associada a uma tentativa de resposta terapêutica. Quando a resistência aos AMPs é desenvolvida experimentalmente em bactérias, normalmente utilizando condições de concentração inibitória submínima (CIM), pode ser alcançada uma sensibilidade reduzida e existe também um risco de resistência cruzada entre AMPs exógenos e péptidos de defesa humanos3. No entanto, tal adaptação é relativamente modesta e pode ser limitada por restrições evolutivas4,5. Portanto, se as suas propriedades melhoradas de PD realmente mitigarem o risco de surgimento de resistência aos AMPs, a sua rápida produção e/ou entrega em concentrações supra-MIC garantiria que a sua utilidade perdurasse.

De forma análoga ao uso de terapias combinadas na clínica para reduzir as taxas de resistência6, descobriu-se que combinações de AMPs diferentes melhoraram as propriedades da DP in vitro2. No entanto, os AMP seleccionados eram de organismos diferentes e, apesar do nosso próprio trabalho com a temporina L e a temporina B de Rana temporaria, ainda não está claro até que ponto os AMP do mesmo organismo podem combinar-se para melhorar tanto a potência antibacteriana como a cooperatividade de a atividade bactericida7.

O linguado de inverno (WF), Pleuronectes americanus, produz o AMP pleurocidina8, cuja atividade antimicrobiana potente e de amplo espectro pode ser atribuída à sua dupla capacidade de danificar a membrana plasmática bacteriana9,10, mas também de atravessá-la para acessar alvos intracelulares11,12 ,13. O equilíbrio da contribuição dos dois efeitos para a ação bactericida pode variar de acordo com a espécie bacteriana e pode ser impactado pelo ambiente nutricional e, consequentemente, pelo metabolismo bacteriano14. Análogos da pleurocidina que possuem atividade disruptiva de membrana aumentada podem ser mais robustos e são suficientemente potentes para serem terapêuticos eficazes, mesmo quando administrados sistemicamente em modelos exatos de infecção pulmonar bacteriana14. Uma vez que uma revisão do portfólio de pipeline, encomendada pelo Wellcome Trust15, “recomenda um forte apoio ao financiamento, ao mesmo tempo que se monitoriza insights inovadores relativamente à terapia sistémica” para um nível de abordagens que incluem AMPs, o potencial de desenvolvimento da pleurocidina e dos seus análogos é claro.